Cùng với danh hiệu đương kim Hoa hậu Hoàn vũ Việt Nam, Khánh Vân trở thành đại diện chính thức của Việt Nam tại cuộc thi Miss Universe lần thứ 69 ở Mỹ. Do tình hình dịch COVID-19 diễn biến phức tạp, cuộc thi được tổ chức vào tháng 5/2021, thay vì cuối năm 2020 như thường lệ.
Để chuẩn bị cho hành trình chinh phục Miss Universe, Hoa hậu Khánh Vân được lên kế hoạch huấn luyện, quản lý và đào tạo ngay từ sau khi đăng quang. Bản thân Khánh Vân luôn trong tâm thế chủ động, dù bị ảnh hưởng bởi dịch bệnh, nhưng cô vẫn chăm chỉ tập luyện các kỹ năng và trau dồi thêm kiến thức.
Trong hành trình đến với Miss Universe, Hoa hậu Khánh Vân ngày càng hoàn thiện về nhan sắc, kỹ năng, phong cách. Nói về bản thân trước thềm chinh chiến Miss Universe, Khánh Vân cho biết: “Những ngày qua Khánh Vân nhìn thấy rất rõ không khí cuộc thi, vì vậy Vân đang rất tự tin, cảm nhận nguồn năng lượng dồi dào, tâm lý thoải mái và đã hoàn toàn sẵn sàng cho hành trình sắp tới cùng Miss Universe. Năm nay nhiều quốc gia đầu tư mạnh và thí sinh tiềm năng, vì vậy Khánh Vân sẽ nỗ lực, cố gắng hết mình để không phải hối tiếc bất cứ điều gì”.
Bên cạnh quá trình rèn luyện, đào tạo để chuẩn bị tốt nhất cho Miss Universe, Khánh Vân còn tích cực tham gia nhiều chương trình thiện nguyện, nổi bật nhất là dự án đồng hành cùng ngôi nhà One Body Village (OBV) với vai trò đại sứ, nhằm hỗ trợ trẻ em gái bị xâm hại tình dục hoặc có nguy cơ bị khai thác tình dục. Hiện tại, hình ảnh Khánh Vân cùng dự án của OBV rất được khán giả quốc tế quan tâm, mong muốn được nghe đại diện Việt Nam nói về chủ đề này tại cuộc thi Miss Universe.
Cũng trong chương trình, Hoa hậu Khánh Vân lần đầu trình diễn ra mắt bộ trang phục dân tộc mang tên Kén Em, sau nhiều tháng liền thực hiện. Kén Em là trang phục chiến thắng cuộc thi Tuyển chọn thiết kế trang phục dân tộc, được NTK Khoa Lỗ lên ý tưởng, triển khai thực hiện cùng NTK Tín Thái. Với ý nghĩa tôn vinh nghề dệt tơ tằm của Việt Nam, Kén Em được tác giả nghiên cứu sử dụng chất liệu nhẹ, bay, kết hợp kỹ thuật thắt dây marcame của nước ngoài.
Tuy nhiên, thiết kế với tông màu trắng toàn bộ lại bị cho là sẽ không tạo được sự nổi bật trên sân khấu so với các thiết kế nhiều màu sắc và bắt mắt của các đối thủ khác. Chưa kể Kén Em khá cồng kềnh, khó di chuyển và ban đầu không ai có thể nhìn thấy Khánh Vân cho đến khi cô dừng lại và mở kén ra. Đây có thể là điểm gây tò mò nhưng lại không giúp được Khánh Vân tạo lợi thế khi di chuyển trên sân khấu.
Ngày 2/5/2021 Khánh Vân sẽ chính thức lên đường sang Mỹ chinh chiến Miss Universe, sau đó cô tham gia loạt lịch trình của BTC, bán kết diễn ra vào ngày 14/5/2021 và chung kết ngày 16/5/2021 (theo giờ Mỹ).